水飞蓟素为水难溶性药物，菊科植物水飞蓟(SilybummarJanum(I．)Gaertn．)及其衍生物在欧洲被用作植物药治疗疾病已有2000多年的历史，其中水飞蓟素(sily—marin，sM)是从水飞蓟中提取而得的黄酮类有效成分，具有改善肝功能、增强肝细胞膜等作用.水飞蓟素的最主要成分为水飞蓟宾(silybin，SB)，其次还有异水飞蓟宾(isosilybin)、水飞蓟宁(sily—dianin)和水飞蓟亭(silychristin)等。现在我们来认识一下水飞蓟主要药理学作用:

1、抗氧化作用:水飞蓟素能直接清除活性氧(ROS)，对抗脂质过氧化，维持细胞膜的流动性。ROS包括超氧阴离子(O)、羟自由基(OH一)、次氯酸阴离子(HOC1一)、过氧化氢(HO)等，具有高度的反应性，可与不饱和脂肪酸作用引发脂质过氧化反应，损伤细胞膜。ROS还可致染色体畸变，DNA断裂。研究发现，水飞蓟素能显著抑制人粒细胞产生HOC1一，并具有剂量相关性，其50％抑制浓度(IC50)为7txmol／L。这说明水飞蓟素可能直接参与清除机制，而非抑制粒细胞髓过氧化物酶。

2、抑制一氧化氮(NO)的产生:在肝硬化等病理状态下，NO产生过多，是引起高动力循环和低氧血症的主要递质，具有细胞毒作用，并使活化的单核一巨噬细胞毒性增强，NO与O反应又可产生过亚硝酸盐，后者可衰变成毒性极强的OH和NO基团。水飞蓟素可抑制活化的Kupffer细胞产生NO的能力，从而减少NO的产生，使NO与O等的相互作用减弱。其机制可能与清除自由基相似。

3、抗还原型谷胱甘肽(GSH):排空作用GSH能参与活性异生物质的清除、氢过氧化物的还原或直接清除自由基。实验证实GSH在异生物质诱导肝损伤中的保护作用，其作用性质不同于其他抗氧化的黄酮类似物，它可以增加肝和其他组织GSH水平。已发现服用水飞蓟素后，肝、肠、胃等消化器官中GSH增加，说明水飞蓟素能增加氨基酸的内脏通透性，使GSH合成增加，并且抑制胆汁释放GSH。在非消化器官如肺、脾、肾等器官中，水飞蓟素不能影响其水平变化，如肾中GSH水平则稍有降低，说明肾是血浆GSH降解的主要部位。

4、保护肝细胞膜:水飞蓟素除具有抗氧化自由基，抗脂质过氧化，维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜等作用外，还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽(phalloidine)和d一鹅膏菌碱(d一amanitine)等与肝细胞膜上特异受体的结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，中断其肠肝循环，增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力。

5、抗肝纤维化作用:Mourelle等研究水飞蓟素对大鼠CC1模型的作用时发现水飞蓟素可以改善CC1对大鼠的影响，使肝胶原含量下降30％，并认为这一作用与其抗氧化和稳定细胞膜的作用有关。Lieber等研究了水飞蓟素对乙醇介导的狒狒肝纤维化作用，提示其能明显降低前胶原d，mRNA的水平。此外，Masini等的研究显示水飞蓟素对铁导致的氧化应激有明显的抑制作用。有研究发现服用抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺)可引起肝损害，除丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和胆红素升高外，脂质过氧化反应和细胞色素P4502El活性增强，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性下降，水飞蓟素可以使这些指标得到恢复。由此可见，水飞蓟素的抗氧化作用在保护肝脏方面起了重要作用。氧化应激是激活肝星状细胞(HSC)的重要因素，在CC1、乙醇、二甲基亚硝胺、肝炎和铁过载等引起的纤维化中，均有氧化应激的参与。氧化应激对HSC有旁分泌和自分泌的作用。

6、对细胞因子的作用:近年来，人们对水飞蓟素在大鼠胆管堵塞模型(BDO)中的作用进行了大量研究。Boigk等用水飞蓟治疗早期和进展期的BDO，发现其可减少肝胶原含量。贾继东等研究显示，在BDO模型中，水飞蓟素可以下调TGF—B、前胶原d．和TIMP一1的mRNA水平。Gonzalez等”的研究显示，在体外实验和BDO模型中，水飞蓟素可以减少脂质过氧化，并增强谷胱甘肽抗氧化系统的活性。与以上结果相反，Muriel等研究了水飞蓟素和氧化应激，尤其是脂质过氧化在BDO模型中的作用，结果显示，水飞蓟素不能明显改善脂质过氧化和胶原含量，氧化应激在此模型中的作用尚未明确。

目前认为，在BDO模型中无明显的炎症坏死和氧化应激反应，而大多数实验显示水飞蓟素对其有治疗作用，故认为可能存在直接的抗纤维化作用。实验显示，水飞蓟素通过抑制TGF—pmRNA水平，下调TIMP一1和前胶原Ot，mRNA的水平。因此，水飞蓟素具有抑制TGF—B的作用，从而减少HSC的激活，．促使细胞基质(ECM)生成减少。同时，因下调TIMP一1，致使胶原降解加强。可见，对TGF—B的抑制作用是基础。Schumann等”研究了水飞蓟素作为可能的免疫调节剂在肝损害中的作用，结果显示水飞蓟素可以抑制TNF、IFN—y、IL一4、IL一2的表达，并增强具有抗纤维化作用的IL—l0的表达。

7、对核转录因子的抑制作用:核转录因子是各种因素激活HSC的重要途径。激活后移位到细胞核内与DNA结合，激活结合序列下游多种基因的表达与转录，使HSC发生表型改变而被激活。目前研究较多的是NF—KB和活化蛋白(AP)一1。其中，NF—KB与HSC的凋亡有密切关系。在慢性肝病过程中，各种炎症因子促使HSC活化后，同时维持HSC内的NF—KB的持续激活，促进NF—KB易位入细胞核与相应的靶基因结合，上调抗凋亡基因的表达，从而抑制HSC凋亡，使其数量维持在一定水平，最终导致胶原合成增加而发展为纤维化D6J。Manna等的实验表明，氧化应激和细胞因子可以通过激活转录因子激活HSC，因而水飞蓟素可以抑制NF—KB及API等核转录因子的激活，从而抑制了HSC激活，促进HSC凋亡。Schuppan等认为，在临床应用时，可以应用特异的结合激活HSC受体的环形肽，将药物靶向于成肌纤维样肝细胞，会有利于药物作用的发挥。